6月22日，百时美施贵宝（BMS）日本子公司Bristol-Myers Squibb K.K.宣布，已经在日本提交了lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）的上市申请。

此次申请在再生医学产品类别下提交，liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。

本次申请是基于一项针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者开展的海外临床试验（TRANSCEND NHL 001）以及一项涉及日本患者、涵盖复发或难治性侵袭性B-NHL的全球II期研究的安全性和疗效数据。2018年10月，liso-cel在日本被授予了治疗侵袭性B-NHL的孤儿药资格。

TRANSCEND NHL 001试验评估了liso-cel用于治疗269例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括DLBCL。BMS在2019年美国血液学会(ASH 2019)年会上提交了这项关键研究的数据。

在256例可评估疗效的患者中，总缓解率(ORR)为73％(187/256)，其中53％的患者(136/256)获得完全缓解(CR)。全部患者亚组的反应相似。中位随访12个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到；中位总生存期（OS）为21.1个月。病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。

▲ 针对淋巴瘤的三款CAR-T疗效和安全性对比（图片来源：evaluate）

安全性方面，在全部患者中，79％(213/269)患有3级或更高级别的治疗紧急不良事件(TEAE)，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。42％(113/269)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，而2％(6/269)的患者发生3级或更高级别的CRS。30％的患者(80/269)发生神经系统事件(NEs)，10％的患者(27/269)发生3级或更高级别的NEs。

本次在日本递交的上市申请，也是BMS继2019年年底向FDA提交liso-cel的上市申请后，它又在第二个国家/地区提交上市申请。不久前，BMS宣布FDA已将其对liso-cel的BLA的生效日期延长了三个月，PDUFA行动日期改为2020年11月16日。

事实上，日本市场上已经拥有一款成功商业化的CAR-T细胞治疗。早在2019年3月，诺华的CAR-T疗法的Kymriah已经被日本厚生劳动省（MHLW）正式批准，用于治疗CD19阳性复发或难治性（r/r）B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和CD19阳性r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Kymriah亦成为迄今为止第1个在亚洲获得监管批准的针对以上2种B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法，且已被日本纳入医保。

此外，第一三共制药股份有限公司（Daiichi Sankyo）于2020年3月31日宣布，已向日本厚生劳动省（MHLW）提交了 CAR-T 细胞疗法Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel，Yescarta）的新药上市申请（NDA），用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和相关淋巴瘤的成年患者。

liso-cel由Juno研制，2018年1月，新基宣布以90亿美元的价格收购Juno。然后在2019年，BMS以740亿美元收购新基。在一系列交易之后，liso-cel成功被BMS收入手中。

liso-cel是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。liso-cel代表了目前潜在同类最优（best-in-class）的CD19定向CAR-T疗法，之前已被美国FDA授予突破性药物资格。

但同时，liso-cel拥有令人担忧的制造成功率。Transcend-NHL试验实际上招募了344名患者，但由于种种原因，实际上只有256名患者最终获得了符合制造标准的liso-cel。256被用作疗效分析的分母，使得在ASH上公布的数据更加讨喜。根据ASH年会上的报道，TRANSCEND NHL001研究中有25名患者接受了不合格产品，并且有两次无法生产产品的情况；33名患者在接受输注之前死亡；最终数据集中的12个排除项被简单地归类为“其他”。公司表示，接受不合格产品的25名患者的疗效结果与总体研究人群相似。

至今，市场上依然只有两款CAR-T疗法，但从去年底开始，CAR-T上市第二梯队陆续上场，市场竞争仍然不可小觑。

▲ 第二梯队CAR-T